60 B NEUROBLASTOMA

NEUROBLASTOMA

ENFERMEDADES TUMORALES

PEDIATRIA II

PROFESOR TITULAR: DR. MIGUEL ALEJANDRO CASILLAS ZAMORA PROFESORA ADJUNTA: DRA BRENDA C. RODRIGUEZ C.MEDICO RESIDENTE: BIBIANA JUAREZ GASPAR MONTERREY, N. L. A 05 DE JULIO DE 2023

• Paciente masculino de 6 años de edad, miembro de familia nuclear simple, con AHF: Madre con diabetes mellitus 2, padre y hermano de 9 años de edad aparentemente sanos, Tío paterno: finado por cáncer desconocido, tía paterna por cáncer gástrico.
• APP. Negados, producto de la segunda gesta obtenido por parto eutócico a las 38 SDG, sin complicaciones, peso al nacer de 3,150 KG. Talla: 52 CM. Alta conjunto. Acude el día de hoy traído por su madre por presentar dolor abdominal agudo generalizado, niega náuseas y vómito, niega fiebre, la madre lo refiere con hiporexia y pérdida de peso de 2 kg en un mes.
• A la exploración física consiente, reactivo, buena coloración de tegumentos, mucosa oral bien hidratada, campos pulmonares bien ventilados, ruidos cardiacos rítmicos, abdomen blando depresible con presencia de una masa móvil no dolorosa a la palpación de 5 cm, perístasis presente, extremidades eutróficas.
• Se envía al paciente a estudios de imagen e histopatológico donde se diagnostica con neuroblastoma

CASO CLINICO

1. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños < 5 años de edad. a) Falso b) verdadero 2. La etiología del Neuroblastoma es desconocida con patrón de herencia autosómica dominante y El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK a) Falso b) verdadero 3. Sitio de localizacion más común (65%) del tumor en el neuroblastoma a) Abdomen b) Cuello c) Pelvis d) Tórax

4. Son síndromes clínicos relacionados al neuroblastoma, excepto: a) Síndrome de Horner b) Síndrome de Hutchinson c) Síndrome de Pepper. d) Síndrome de Rokitansky 5. Cuál de las siguientes aseveraciones es falsa:a) El neuroblastoma es un tumor de células grandes, redondas y azules. b) La roseta de Homer-Wright es característica del tumor. c) La cuantificación de catecolaminas en orina es útil en el diagnóstico y seguimiento. d) Es necesario realizar una radiografía de tórax, la RM/TC se realizarán en caso de masa o adenopatías que se extienden al tórax.

Conocer el manejo de pacientes con diagnóstico de neuroblastoma

Identificar los signos y síntomas tempranos de neuroblastoma

El residente de medicina familiar recordara el cuadro clínico de la patología de neuroblastoma

Objetivos

• El neuroblastoma (NBL) es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños > 5 años de edad.
• Es una enfermedad compleja y heterogénea
• El pronoóstico y el tratamiento dependen de la edad al diagnóstico, el estadio, la localización del tumor primario y sus características histológicas y moleculares.

Neuroblastoma

• Su localización anatómica es diversa; se pueden originar a cualquier nivel en los ganglios simpáticos paravertebrales, desde el cuello hasta la pelvis, o en las glándulas suprarrenales.

• Es una enfermedad propia de la infancia, siendo la mediana de edad al diagnóstico de 17 meses.
• Representa el 8-9% de todos los tumores pediátricos y es responsable de hasta el 15% de la mortalidad por cáncer infantil.
• Discreta predominancia en varones (1,2:1)

Epidemiología

• El NBL es la neoplasia más frecuente en el primer año de vida, doblando en incidencia a la leucemia.
• Es el primer tumor sólido extracraneal diagnosticado entre 0-14 años de edad, ocupando el cuarto lugar en frecuencia de todas las neoplasias infantiles después de las leucemias, los tumores del sistema nervioso central y los linfomas.

Epidemiología

• Aproximadamente, el 30-40% de los casos se diagnostican durante el primer año de vida, el 90% antes de los 5 años de edad y el 98% antes de los 10 años.
• Es responsable del 12-15% de la mortalidad por cáncer en la edad pediátrica
• Supervivencia global a los 5 años del 70-80%

Epidemiología

• La etiología del NBL es desconocida.
• Patrón de herencia autosómica dominante y de penetrancia variable
• El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
• En cambio, solo 6-10% de los casos esporádicos presentan mutaciones activadoras de ALK.

ETIOLOGIA

• El NBL es un tumor embrionario que deriva de los precursores simpático-adrenales de la cresta neural, a consecuencia de la desregulación de su proceso normal de diferenciación, maduración y apoptosis.

• La detención o desregulación del proceso de maduración en cualquiera de sus fases podría iniciar la transformación maligna de los neuroblastos.

ETIOPATOGENIA

Cuando estas alteraciones ocurren en un estadio precoz del desarrollo, los tumores son más indiferenciados y de peor pronóstico, y viceversa.

ETIOPATOGENIA

Se cree que todos los NBL se originarían del mismo precursor en la CN, pero debido a diferentes tipos de inestabilidad genómica, se producirían alteraciones diversas y tumores con diferente comportamiento clínico

ETIOPATOGENIA

• El NBL es un tumor embrionario que deriva de los precursores simpático-adrenales de la cresta neural, a consecuencia de la desregulación de su proceso normal de diferenciación, maduración y apoptosis.
• A partir de la 5ª-6ª semana de gestación, las células de la cresta neural migran hacia ambos lados de la aorta dorsal, formando las cadenas simpáticas paravertebrales.
• Algunas de estas células migran por delante de la aorta y dan lugar a los plexos celíaco y mesentérico. En la 7ª semana del desarrollo, células del ganglio simpático suprarrenal (originado en la CN) atraviesan la corteza y forman la médula suprarrenal. Las células
• de la médula también se diferencian hacia células cromafines, que contienen
• catecolaminas y otras sustancias (neuropéptido Y, sustancia P, serotonina, etc.)

ETIOPATOGENIA p/ ESTUDIAR

• Un complejo sistema de señales de transducción y de factores epigéneticos controla el desarrollo normal de la CN, de modo que la detención o desregulación del proceso de maduración en cualquiera de sus fases podría iniciar la transformación maligna de los neuroblastos(12-14). La figura 1 ilustra este proceso y en ella se muestran los factores más relevantes implicados en el desarrollo del NBL, siendo clave la acción de los oncogenes NMYC y ALK(14). Es razonable pensar que, cuando estas alteraciones ocurren en un estadio precoz del desarrollo, los tumores son más indiferenciados y de
• peor pronóstico, y viceversa.

ETIOPATOGENIA p/ ESTUDIAR

• La presentación clínica del NBL es heterogénea y depende de la localización del tumor primario y sus metástasis.
• Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar cuadros clínicos graves con afectación del estado general.

CUADRO CLINICO

• En recién nacidos y lactantes es común el hallazgo casual de una masa suprarrenal en una ecografía.
• Los NBL retroperitoneales suelen presentarse como una masa abdominal asintomática
• La producción de catecolaminas por el tumor también puede causar rubor, taquicardia e HTA.
• Los NBL torácicos generalmente son un hallazgo casual en una radiografía de tórax (tos persistente o dificultad respiratoria).

Enfermedad localizada

Gangliosparaespinales: Dolor de espalda, debilidad muscular, alteraciones sensitivas

secundario a hemorragia intratumoral y/o hipertensión arterial

con > 40% localizados en la glándula suprarrenal.

65%

síntomas compresivos, como retención urinaria

Por la lesión del ganglio estrellado o cervicotorácico

15%

5%

5%

• Enfermedad metastásica: alrededor del 55% de los pacientes presentan metástasis al diagnóstico (80% de los niños mayores y 40% de los lactantes).
• La enfermedad se disemina a los ganglios linfáticos locorregionales o por vía hematógena a huesos y médula ósea.

• Las metástasis en hígado y piel son más frecuentes en lactantes < 18 meses de edad

Enfermedad metastásica

• Las metástasis óseas causan: dolor, irritabilidad, inflamación y cojera.
• La infiltración medular puede causar anemia y trombocitopenia.

• Es una forma de presentación especial en lactantes con metástasis limitadas a hígado, médula ósea y piel, y un tumor primario de pequeño tamaño y con tendencia a la regresión espontánea.
• La infiltración hepática masiva puede progresar rápidamente y causar insuficiencia hepática y coagulopatía con distensión abdominal
• Dificultad respiratoria, insuficiencia renal y edema escrotal y de miembros inferiores, por compresión de la vena cava inferior, especialmente en < 3 meses de edad

Enfermedad 4S o MS (S = “Special”)

• Generalmente, asociados a NBL localizados y diferenciados.
• La secreción de péptido intestinal vasoactivo (VIP) por el tumor puede causar una diarrea secretora intratable.
• El síndrome opsoclonus-mioclonus (SOM) se presenta en el 2-3% de pacientes y, aunque el pronóstico del tumor suele ser favorable, el 70- 80% de los niños presentarán déficits neurológicos a largo plazo.

Síndromes paraneoplásicos

Las características histopatológicas y las alteraciones genéticas conforman los pilares del diagnóstico patológico del NBL, con importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas.

• El NBL es un tumor de células pequeñas, redondas y azules.
• La clasificación histopatológica del INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) tiene valor pronóstico.
• Los tumores neuroblásticos están formados por dos tipos celulares, células gangliónicas o neuroblastos y células reactivas, denominadas estroma de Schwann.

Clasificación histológica

Entre los marcadores histoquímicos que ayudan al diagnóstico, se encuentran: enolasa neuronal específica (ENE), sinaptofisina, gangliósido GD2, receptores de TrK y la cromogranina A

• La disposición de los neuroblastos alrededor de un centro de tinción eosinofílico se conoce como roseta de Homer-Wright, característica del tumor.
• Las células de Schwann, en respuesta a sustancias sintetizadas por el tumor, inhiben la proliferación e inducen la maduración de los neuroblastos.

Clasificación histológica

Mutaciones somáticas recurrentes en genes como ALK son raras en el NBL, mientras que alteraciones cromosómicas, como la amplificación de NMYC, la ganancia de 17q y la deleción de 1p y 11q se observancon frecuencia.

Actualmente, sin valor pronóstico, apoyan el diagnóstico y pueden correlacionarse con enfermedad avanzada. La cuantificación de catecolaminas en orina es útil en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad.

Marcadores tumorales

• La ENE (enolasa neuronal específica) es un marcador inespecífico de NBL, aunque niveles elevados se relacionan con enfermedad avanzada, del mismo modo que la LDH (Lactato Deshidrogenasa).

• Es frecuente encontrar niveles elevados de ferritina en pacientes con enfermedad avanzada y de mala evolución

• El ácidos homovanílico (HVA) y vanilmandélico (VMA) los metabolitos con mayor sensibilidad y especificidad para su detección.
• La cuantificación de estas catecolaminas en orina es parte de los estudios iniciales diagnósticos del NBL, así como del seguimiento de la enfermedad

Marcadores tumorales

• En pacientes inestables en los que el riesgo quirúrgico no es asumible, se puede realizar el diagnóstico demostrando la infiltración tumoral en médula ósea y la elevación de catecolaminas en orina
• Las catecolaminas (HVA y VMA y dopamina) se encuentran elevadas en orina en el 90%
• Radiografías convencionales y ecografías iniciales.
• Evaluar el tumor primario mediante RM o TC, determinando su localización, extensión, afectación ganglionar, relación con estructuras vecinas y diseminación metastásica.

DIAGNSOTICO

• Ecografía: es muy sensible para los tumores abdominales, e incluye la detección de metástasis linfáticas y hepáticas
• La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) valoran mejor el volumen del tumor; además, esta última es superior para evaluar la invasión del canal medular.
• Es necesario realizar una radiografía de tórax, la RM/TC se realizarán en caso de masa o adenopatías que se extienden al tórax.
• En caso de clínica compatible con afectación cerebral, se realizará TC craneal

DIAGNSOTICO

• La MIBG (Meta-Iodo-BenzilGuanidina) captada por el transportador de norepinefrina en el 90% de los NBL.

• Los NBL que no captan MIBG (10%) se estudiarán mediante PET-TC con 18-FDG (18F-fluoro2-deoxi-D-glucosa).
• También se realizarán aspirados y biopsias de médula ósea bilaterales al diagnóstico y a intervalos regulares durante el tratamiento y en el seguimiento de los pacientes de alto riesgo.

• El método más sensible y especifico es la RTPCR (Real-Time PCR) de marcadores específicos de NBL, como la tirosina hidroxilasa (TH), principal enzima de la síntesis de catecolaminas.

DIAGNSOTICO

La gammagrafía con MIBG es altamente específica para NBL y se debe realizar siempre al diagnóstico para determinar la presencia de metástasis, así como para evaluar la respuesta al tratamiento.

DIAGNOSTICO

• HISTOLOGICO: descartar tumores pediátricos indiferenciados de células pequeñas, redondas y azules y con tendencia a infiltrar la médula ósea, como:
• El rabdomiosarcoma
• El sarcoma de Ewing
• El linfoma de Hodgkin
• y determinadas leucemias (megacarioblástica)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• El diagnóstico diferencial de una masa abdominal: tumores retroperitoneales, (nefroblastoma). A diferencia, el NBL es una masa dura y fija, que cruza la línea media.
• En cuanto a las masas suprarrenales, en neonatos y lactantes, se deben considerar:
• La hemorragia suprarrenal
• La hiperplasia adrenal congénita
• El secuestro pulmonar (subdiafragmático extralobar)
• y el quiste broncogénico.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• La diarrea secretora se puede confundir con infecciones gastrointestinales o enfermedad inflamatoria intestinal.
• La hepatomegalia en un lactante puede hacer pensar inicialmente en una enfermedad metabólica o de depósito.
• El NBL diseminado será considerado dentro del diagnóstico diferencial de enfermedades infecciosas o inflamatorias, como la osteomielitis o la artritis reumatoide.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El estadio de la enfermedad, la edad al diagnóstico, la histología y la biología del tumor son criterios necesarios para clasificar a cada paciente en su grupo de riesgo y asignarle el tratamiento más adecuado.

Estadiaje y clasificación

RIESGO BAJO

Muchas Gracias

Mas utilizadaTiene en cuenta siete factores pronósticos: el estadio, la edad, la histología (tipo y grado de diferenciación) y la biología del tumor (amplificación de NMYC, ploidía, deleción 11q

• Según la supervivencia libre de enfermedad (SLE), a los 5 años los pacientes se agrupan en cuatro categorías de riesgo: muy bajo (SLE > 85%), bajo (75-85%), intermedio (50-75%) y alto (< 50%)

Las modalidades tradicionales de tratamiento del NBL son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, a las que, en los últimos años, se han incorporado la inmunoterapia y la terapia diferenciadora.

Bases del tratamiento del neuroblastoma

• El abordaje quirúrgico, ya sea mediante cirugía abierta o técnicas menos invasivas (laparoscopia, toracoscopia, biopsia percutánea), dependerá de la localización, extensión y resecabilidad de la lesión.
• Los tumores localizados sin IDRFs (Image Defined Risk Factors) se resecarán en la cirugía inicial.
• En los demás casos, la biopsia garantizará la obtención del material suficiente para realizar todos los estudios y se valorará extirpar el resto tumoral de forma diferida.

QUIRURGICO

La cirugía tiene un papel fundamental en el NBL, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento.

El riesgo de complicaciones quirúrgicas es mayor en los lactantes, sobre todo en < 2 meses de edad, en los que la enfermedad tiene mejor pronóstico; por lo que, en estos casos, se debe valorar cuidadosamente la indicación de la cirugía.

QUIRURGICA

Está indicada en pacientes de riesgo intermedio o alto, así como en algunos pacientes de bajo riesgo con compromiso vital, variando la intensidad de la misma según el riesgo.

QUIMIOTERAPIA

El NBL es un tumor radiosensible, pero la elevada prevalencia de metástasis óseas hace que la radioterapia no sea curativa

Está indicada como tratamiento de la enfermedad residual en algunos tumores localizados, en el control de la enfermedad local y de metástasis refractarias en pacientes de alto riesgo así como en pacientes en fase terminal, para mitigar el dolor asociado a las metástasis óseas.

RADIOTERAPIA

TRATAMIENTO

Tratamiento de la enfermedad mínima residual (erradicar cualquier célula residual quimioresistente

DE ALTO RIESGO: a) Quimioterapia de Inducción Intensiva, Tratamiento de consolidación (eliminar cualquier remanente de tumor con quimioterapia mieloablativa y rescate con células madres

DE RIESGO INTERMEDIO: recomendando quimioterapia con dosis moderadamente intensas incluyendo ciclofosfamida (CFM), doxorrubicina (DOX), cisplatino (CDDP) y etopósido (VP-16) así como radioterapia local

DE BAJO RIESGO: En estadios INSS-1 la resección quirúrgica del tumor primario es el tratamiento de elección

TRATAMIENTO

• Paciente masculino de 6 años de edad, miembro de familia nuclear simple, con AHF: Madre con diabetes mellitus 2, padre y hermano de 9 años de edad aparentemente sanos, Tío paterno: finado por cáncer desconocido, tía paterna por cáncer gástrico.
• APP. Negados, producto de la segunda gesta obtenido por parto eutócico a las 38 SDG, sin complicaciones, peso al nacer de 3,150 KG. Talla: 52 CM. Alta conjunto. Acude el día de hoy traído por su madre por presentar dolor abdominal agudo generalizado, niega náuseas y vómito, niega fiebre, la madre lo refiere con hiporexia y pérdida de peso de 2 kg en un mes.
• A la exploración física consiente, reactivo, buena coloración de tegumentos, mucosa oral bien hidratada, campos pulmonares bien ventilados, ruidos cardiacos rítmicos, abdomen blando depresible con presencia de una masa móvil no dolorosa a la palpación de 5 cm, perístasis presente, extremidades eutróficas.
• Se envía al paciente a estudios de imagen e histopatológico donde se diagnostica con neuroblastoma

CASO CLINICO

1. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños < 5 años de edad. a) Falso b) verdadero 2. La etiología del Neuroblastoma es desconocida con patrón de herencia autosómica dominante y El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK a) Falso b) verdadero 3. Sitio de localizacion más común (65%) del tumor en el neuroblastoma a) Abdomen b) Cuello c) Pelvis d) Tórax

> 5 AÑOS

1. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños < 5 años de edad. a) Falso b) verdadero 2. La etiología del Neuroblastoma es desconocida con patrón de herencia autosómica dominante y El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK a) Falso b) verdadero 3. Sitio de localizacion más común (65%) del tumor en el neuroblastoma a) Abdomen b) Cuello c) Pelvis d) Tórax

> 5 AÑOS

1. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños < 5 años de edad. a) Falso b) verdadero 2. La etiología del Neuroblastoma es desconocida con patrón de herencia autosómica dominante y El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK a) Falso b) verdadero 3. Sitio de localizacion más común (65%) del tumor en el neuroblastoma a) Abdomen b) Cuello c) Pelvis d) Tórax

65% 5% 5% 15%

> 5 AÑOS

1. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad pediátrica, diagnosticándose el 90% de los casos en niños < 5 años de edad. a) Falso b) verdadero 2. La etiología del Neuroblastoma es desconocida con patrón de herencia autosómica dominante y El 75% de los NBL familiares se relacionan con mutaciones en línea germinal del gen ALK a) Falso b) verdadero 3. Sitio de localizacion más común (65%) del tumor en el neuroblastoma a) Abdomen b) Cuello c) Pelvis d) Tórax

4. Son síndromes clínicos relacionados al neuroblastoma, excepto: a) Síndrome de Horner b) Síndrome de Hutchinson c) Síndrome de Pepper. d) Síndrome de Rokitansky 5. Cuál de las siguientes aseveraciones es falsa:a) El neuroblastoma es un tumor de células grandes, redondas y azules. b) La roseta de Homer-Wright es característica del tumor. c) La cuantificación de catecolaminas en orina es útil en el diagnóstico y seguimiento. d) Es necesario realizar una radiografía de tórax, la RM/TC se realizarán en caso de masa o adenopatías que se extienden al tórax.

Es una malformación del aparato genital femenino que se caracteriza por la ausencia de parte del trato genital.

4. Son síndromes clínicos relacionados al neuroblastoma, excepto: a) Síndrome de Horner b) Síndrome de Hutchinson c) Síndrome de Pepper. d) Síndrome de Rokitansky 5. Cuál de las siguientes aseveraciones es falsa:a) El neuroblastoma es un tumor de células grandes, redondas y azules. b) La roseta de Homer-Wright es característica del tumor. c) La cuantificación de catecolaminas en orina es útil en el diagnóstico y seguimiento. d) Es necesario realizar una radiografía de tórax, la RM/TC se realizarán en caso de masa o adenopatías que se extienden al tórax.

Celulas pequeñas

Es una malformación del aparato genital femenino que se caracteriza por la ausencia de parte del trato genital.

4. Son síndromes clínicos relacionados al neuroblastoma, excepto: a) Síndrome de Horner b) Síndrome de Hutchinson c) Síndrome de Pepper. d) Síndrome de Rokitansky 5. Cuál de las siguientes aseveraciones es falsa:a) El neuroblastoma es un tumor de células grandes, redondas y azules. b) La roseta de Homer-Wright es característica del tumor. c) La cuantificación de catecolaminas en orina es útil en el diagnóstico y seguimiento. d) Es necesario realizar una radiografía de tórax, la RM/TC se realizarán en caso de masa o adenopatías que se extienden al tórax.

• Bernal, A. & Frutos, R. (2021) Neuroblastoma y tumores relacionados. https://www.pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2021/xxv07/01/n7-340e1-16_AnaBenito.pdf

• Balaguer, J. Castel V. (2008) Neuroblastoma. https://www.elsevier.es/es-revista-anales-pediatria-continuada-51-pdf-S1696281808748807

• Diagnóstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente pediátrico. http://evaluacion.ssm.gob.mx/pdf/gpc/grr/SS-303-10.pdf

Referencias

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