operations pharmaceutiques

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MELANGES: DISPERSION ET DISSOLUTION

Dissolution

Mélange et dispersion

Objectives

Plan de la sequence

Objectives

Définir l'opération de mélange et les différentes types de mélanges.
Définir l'opération de dispersion
Définir les formes obtenues par l'opération de dispersion
Enoncer les problèmes que posent l'obtention d'un mélange homogène
Définir l'opération de dissolution simple
Définir solubilité et concentration
Définir les opérations de dissolution extractive: infusion, macération, décoction, digestion, lixiviation
Calculs applications

Objectives

Mélange et dispersion

Le mélange

Le mélange est une opération dont le but est d'obtenir une association homogène et stable de plusieurs substances solides, liquides ou gazeuses.

Le resultat d'une opération de mélange est une préparation.

Le mélange est l'opération qui intervient dans la fabrication de toutes les formes pharmaceutiques

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Le mélange doit être homogène, pour assurer un dosage constant en PA dans chaque unité de prise

Le mélange doit être physiquement et chimiquement stable

Différentes types de mélanges

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Les types de mélange

Le matériel utilisé

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Le matériel utilisé

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Pour obtenir un mélange homogène, on doit tenir compte de:

La ténuité des composants
La densité
Les proportions des différents composants

Le mélange des poudres

Des particules de mêmes dimensions se mélangeront mieux que des particules de tailles différentes. Pour obtenir un mélange homogène, il faut que les poudres de départ aient une taille de particules voisine. Pour cela, il faut effectuer une pulvérisation, puis un tamisage.

Les particules les plus lourdes auront tendance à glisser au fond du récipient.

Les différents composants doivent être mélangés à parties égales. Il faut procéder par étapes en ajoutant une quantité égale à la précédente.

Les émulsions

2) Composition

En fonction de l’état des particules :

- La phase interne ou dispersée ou discontinue (ce sont les globules = les gouttelettes)

- La phase continue ou dispersante ou externe

En fonction de la matière, une émulsion est composée de :

- La phase lipophile constituée d’huiles et de corps gras (cires, huiles, alcools gras…)

- La phase hydrophile constituée d’eau et de corps hydrosolubles (alcool éthylique, hydrolats glycérinés, propylène glycol…)

- L’émulsionnant = émulsifiant = tensio-actif = surfactif = agent de surface qui permet à l’émulsion d’être stable

Une émulsion : dispersion d’un liquide dans un autre liquide non miscible

Définition:

Préparations liquides, stables et homogènes formées par un système de 2 phases liquides non miscibles dont l'une est finement divisée en gouttelettes dans l’autre.

Emulsion hydrophile (L/H) :

Emulsion aqueuse ou Lipophile/Hydrophile « huile dans eau », les plus fréquentes

Phase dispersée = huile

Phase dispersante = eau

Emulsion lipophile H/L :

Emulsion grasse ou Hydrophile/Lipophile « eau dans huile »

Phase dispersée = eau

Phase dispersante = huile

Enfin il existe des émulsions multiples ou multiphases :

- L/H/L = huile dans l’eau dans l’huile

- H/L/H = eau dans l’huile dans l’eau.

Les suspensions

Une suspension c’est la dispersion d’un solide insoluble dans un liquide.

Définition:

Préparations liquides constituées par un ou plusieurs solides insolubles dispersés sous forme de fines particules dans un milieu de dispersion liquide.

Le milieu de dispersion est encore appelé phase dispersante ou externe ou continue.

Il s’agit donc d’un système à 2 phases constitué par de fines particules solides insolubles dispersées dans un liquide.

Méthode de préparation

Elle consiste à disperser le constituant solide, préalablement pulvérisé et tamisé, au sein de la phase dispersante, le plus généralement de l’eau purifiée.

Pour éviter la sédimentation des particules dispersées, il est nécessaire d’augmenter la viscosité de la phase dispersante par l’utilisation d’agents épaississants :

Des gommes (arabique, adragante, guar…)
Des alginates (acide alginique, alginates de sodium, potassium, carraghénates, agar-agar…)
Des dérivés de cellulose (méthylcellulose, carboxyméthylcellulose…)
Des esters carboxyvinyliques acides : Carbopols®
Des tensioactifs non ioniques

Ex : Doliprane® suspension buvable, potion gommeuse (julep gommeux)

Les mousses

Une mousse résulte de la dispersion d’un volume important de gaz dans une préparation liquide.

Les aérosols

Les solutions micellaires

ou coloïdales

Un aérosol résulte de la dispersion d’un solide ou d’un liquide dans un gaz.

Ex : Ventoline® suspension pour inhalation, Symbicort® poudre pour inhalation

C’est une solution dans laquelle le solide n'est pas divisé à l'état moléculaire mais on retrouve plusieurs agrégats de molécules de dimension allant de 0,1 à 0,001 µm.

Contrôle de l’homogénéité

A l’officine, le contrôle est visuel :

• Mélange de poudres blanches : ajout d’un traceur coloré de type carmin au moment du mélange

• Poudre composée : en tassant la poudre finie dans une boîte rigide, les parties de granulométries différentes se séparent

• Poudre colorée : par absence de particules de couleurs différentes

• Pour faire une préparation dont le P.A. est en très faible quantité, on réalise une poudre ou une solution titrée.

• Crème ou pommade : absence d’amas visibles (« grains »)

• Solution: par mirage

Dans l’industrie:

• Prélèvements d’échantillons à différents niveaux du mélangeur

• Pour chacun de ces prélèvements un contrôle de la teneur en principes actifs est effectué

Incompatibilités

Il y a incompatibilité entre 2 substances lorsque le mélange donne lieu à une réaction inattendue.

Une incompatibilité peut:

Ne pas avoir d’effet sur la préparation ou sur le malade
Être néfaste, voire mortelle
Etre recherchée pour faciliter la réalisation d’une formule

Règles:

Avant de réaliser une préparation il faut s’assure de l’absence d’incompatibilités
S’il y en a une, il faut l’éviter en séparant les substances incompatibles par le véhicule

Incompatibilités physiques

Incompatibilités chimiques

Incompatibilités pharmaceutiques

Incompatibilités pharmacologiques

Incompatibilités physiologiques

Elles se traduisent par un changement d’état de la substance :

Hygroscopie : la substance capte l’humidité de l’air et devient pâteuse
Efflorescence : la substance perd son eau de cristallisation et se transforme en une poudre blanche anhydre (ex : cristaux de sulfate de sodium)
Déliquescence : la substance absorbe l’humidité et se liquéfie au contact de l’air (ex : chlorure de calcium)

L’efficacité thérapeutique n’est pas remise en cause par ces changements d’état.

Ce sont les plus nombreuses. C’est le résultat d’une réaction chimique qui se produit entre les composants. Certaines sont voulues, d’autres sont indésirables voire dangereuses. Elles se manifestent soit :

Par un changement d’état du mélange : mélange eutectique= mélange de 2 ou plusieurs solides qui devient liquide ou pâteux. C’est une incompatibilité parfois recherchée.

Ex : camphre associé au menthol (pour les pommades)

Par un précipité : nitrate d’argent + eau → formation de chlorure d’argent insoluble
Par coloration : résorcine + acide salicylique → coloration brun-orangé
Par la formation d’un composé nouveau parfois toxique : l’acide citrique associé au bicarbonate de sodium en préparation liquide donne un dégagement de gaz carbonique ; eau de laurier cerise + sel de potassium → cyanure de potassium
Par une réaction explosive ou un mélange inflammable : acide nitrique + glycérine → formation de nitroglycérine ; la glycérine triturée avec le permanganate de potassium peut s’enflammer

Certains principes actifs ne peuvent pas être administrés sous certaines formes pharmaceutiques. Par exemple, l’insuline n’est administrable que par voie parentérale car elle est détruite par les sucs digestifs.

Ce sont les interactions médicamenteuses : l’administration simultanée de 2 médicaments conduit à potentialiser ou à antagoniser les effets thérapeutiques ou indésirables d’au moins 1 des 2 médicaments.

Ex : association d’anti-vitamine K et salicylés à haute dose → augmentation du risque hémorragique

Ce sont les contre-indications. Elles désignent une incompatibilité entre la prescription et l’état du malade.

Ex : salicylés prescrits à une femme enceinte

Solution

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En pharmacie, les solutions sont des préparations liquides obtenues par dissolution d’une ou plusieurs substances médicamenteuses dans un solvant approprié.

On dit qu’un corps solide, liquide ou gazeux se dissout dans un liquide, lorsqu’il disparaît dans ce liquide, appelé solvant, par simple diffusion de ses molécules entre les molécules du solvant.

La formation d’une solution à partir de deux corps est la dissolution

Un corps solide pouvant former, en tant que soluté, une solution avec un liquide, est soluble dans ce liquide.

Si le solvant est l’eau, le soluté est hydrosoluble et la solution est aqueuse.

Deux corps liquides capables de former une solution sont miscibles : l’un sera le solvant et l`autre sera le soluté.

L’addition de solvant dans une solution est une dilution.

Classification des solutions

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- La dissolution simple (= complète ou totale)

Une dissolution est dite complète lorsque le solvant, en proportion suffisante, est capable de dissoudre entièrement la substance : on n’obtient plus qu’une seule phase liquide homogène.

- La dissolution extractive

(= partielle), qui laisse un résidu ou marc de drogues végétales ou animales

La dissolution extractive ou partielle s’effectue sur des substances incomplètement solubles dans le solvant. Elle consiste à laisser en contact une drogue avec un solvant à température déterminée pendant un temps plus ou moins long. Le solvant va extraire les principes actifs. Il reste un résidu (marc).

Coefficient de solubilité

C’est la quantité maximale d’un corps qu’il est possible de dissoudre dans une quantité donnée de solvant.

Ou, à l’inverse, c’est la quantité minimale de solvant nécessaire pour solubiliser une quantité donnée d’un corps.

Le coefficient de solubilité peut s’exprimer :

• En indiquant le nombre de parties en masse de solvant nécessaires pour solubiliser une partie en masse du corps à dissoudre

Exemple:

NaCl dans l’eau à 15°C : coeff de solubilité : 2,8 (parties)

→ pour solubiliser 1 g de NaCl, il faut au moins 2,8 g d’eau à 15°C.

Codéine base :

dans l’eau à 15°C : coeff de solubilité : 118, dans l’alcool à 90% v/v : coeff de solubilité : 3

→ pour solubiliser 1 g de codéine base, il faut 118 g d’eau à 15 °C ou 3 g d’alcool à 90 % v/v

• On peut également exprimer ce taux en pourcentage. Le coefficient de solubilité est alors le rapport entre la quantité du corps à dissoudre et la quantité de solvant pur.

Exemple:

NaCl dans l’eau à 15°C :

Coeff de solubilité en pourcentage :

(1 x 100) / 2,8 = 35,71 %

Codéine base :

dans l’eau à 15°C :

coeff de solubilité en pourcentage :

(1 x 100) / 118 = 0,847 %

dans l’alcool à 90 % v/v : (1 x 100) /3 = 33,33 %

Différentes sortes de solutions sont nommées en fonction du coefficient de solubilité :

- Solution diluée:

Une solution est diluée quand, pour la préparer, on est resté très loin du coefficient de solubilité

- Solution concentrée:

Une solution est concentrée quand, pour la préparer, on s’est rapproché du coefficient de solubilité.

- Solution saturée:
Une solution est saturée quand, pour la préparer,	on a juste atteint le coefficient de solubilité.

- Solution sursaturée:
Une solution est sursaturée quand, pour la préparer,	on a dépassé le coefficient de solubilité ;
il reste de la substance non solubilisée.

Concentration

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Rapport entre la quantité du corps dissous et la quantité totale de la solution

Il existe plusieurs expressions de la concentration d’une solution :

• Concentration massique

Rapport entre la masse de soluté (en g) et le volume total de la solution (en L).

Exprimée en grammes de corps dissous par litre de solution : g/L

• Titre en masse ou fraction massique

Rapport entre la masse de soluté (en g) et la masse totale de la solution (en g).

Exprimée en % m/m

• Concentration molaire volumique

Nombre de moles d’un corps dissoutes par rapport à l’unité de volume de la solution.

Exprimée en mol.L-1

• .Concentration équivalente

L’équivalent (Eq) est obtenu en divisant la masse atomique du corps par la valence de l’ion.

Exprimée en mEq.L-1

Les solutions titrées

Les solutions titrées sont des solutions dont la teneur en substance active est connue.

Les solutions colloïdales

= pseudo-solutions

Une solution colloïdale est une pseudo-solution qui contient en suspension des particules suffisamment petites pour que le mélange soit homogène.

Le solide n’est pas divisé à l’état moléculaire, mais on retrouve des agrégats de molécules associées, seulement visibles au microscope appelés colloïdes.

Les pseudo-solutions ne sont limpides qu’à l’œil nu. Ces agrégats de molécules ne traversent pas les filtres, sont relativement lourds et ont tendance à sédimenter : les pseudo-solutions sont peu stables.

Les différentes méthodes de dissolution employées en officine

Pour la mise en solution, il faut :

- Vérifier le coefficient de solubilité

- Pulvériser finement les corps à dissoudre afin que la surface de contact avec le solvant soit le plus grand possible

- Triturer le corps avec une quantité égale de solvant.

La règle à observer est d’opérer la dissolution avec un minimum de solvant, en ajoutant ensuite peu à peu la quantité de solvant nécessaire pour obtenir la dilution voulue. Cette opération peut se faire au mortier ou avec des agitateurs rotatifs. Chaque fraction de liquide saturé de corps dissous est décantée avant qu’une nouvelle fraction de solvant soit ajoutée ;

- Agiter fréquemment pour mettre le corps à dissoudre sans cesse au contact avec le solvant pur

- Chauffer si besoin

- Filtrer pour obtenir une solution limpide

La vitesse de dissolution ralentit au fur et à mesure que le solide se dissout.

2 En bref

Merci!

Mélange: dispersion et dissolution

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Transcript

2) Composition

Méthode de préparation