Le anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche

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• Principali anomalie cromosomiche
• Origini delle anomalie
• Anomalie numeriche
• Anomalie di struttura
• Patologie degli autosomi
• Patologie degli eterocromosomi

In questa lezione verranno analizzati gli aspetti clinici delle più comuni anomalie cromosomiche

Che cosa vedremo?

14. Sindrome del doppio Y

13. Sindrome di Turner e di Klinefelter

12. Patologie degli eterocromosomi

11. Traslocazione Robertsoniana

10. Trisomie e monosomie

9. Esempi di patologie cromosomiche

8. Mosaicismo

7. Traslocazioni

6. Duplicazioni

5. Inversioni

4. Delezioni

3. Origine delle anomalie numeriche

2. Anomalie numeriche

1. Cosa sono le anomalie cromosomiche

Contenuti

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Lo sviluppo delle tecniche citogenetiche ha permesso l’individuazione di una serie di alterazioni dei cromosomi Le anomalie possono essere di 2 tipi principali: Anomalie numeriche Anomalie di strutturaAnomal di strutturaLe anomalie cromosomiche hanno generalmente come conseguenza patologie di gravità variabile

Patologie cromosomiche?

Anomalie numeriche EUPLOIDIA

• Ogni assetto cromosomico multiplo dell’assetto aploide (n) è definito euploide
• L’assetto cromosomico normale nell’uomo è diploide (2n)
• Gli assetti superiori a 2n sono detti poliploidi: 3n triploide, 4n tetraploide, (ecc.)
• Nell’uomo già la sola triploidia è incompatibile con la vita

Anomalie numeriche: ANEUPLOIDIA

Si definisce aneuploide ogni assetto cromosomico che non sia multiplo esatto di n I casi più comuni presentano: - un cromosoma in più: trisomia (2n +1) - un cromosoma in meno: monosomia (2n-1)

Tabella delle più comuni aneuploidie

Aneuploidie

Poliploidie

Sono dovute ad errori nella segregazione (non disgiunzione) di:

• Coppia di cromosomi omologhi nella I divisione meiotica
• Coppia di cromatidi fratelli nella II divisione meiotica

La non disgiunzione può interessare qualsiasi coppia di cromosomi

Le triploidie possono originarsi da:

• Fecondazione di un singolo ovulo da parte di 2 spermatozoi (A)
• Errori nella meiosi maschile (B)
• Errori nella meiosi femminile ( mancata espulsione del globulo polare) ( C)

Le tetraploidie (4n) si originano da errori nelle prime segmentazioni dello zigote

Origini delle anomalie numeriche

Si possono avere: Delezioni Inversioni Traslocazioni Duplicazioni

Anomalie di struttura

Derivano da rotture e successivi riarrangiamenti dei cromosomi ( rottura e riaggancio) Sono osservabili con chiarezza durante l’appaiamento degli omologhi

Sono dovute a perdita di una porzione del cromosoma.Si dividono in: Terminali: se interessano la parte finale del cromosoma Interstiziali: se interessano una zona interna del cromosoma

Delezioni

Consistono nella rottura, rotazione di 180° e successiva risaldatura di una parte del cromosoma.Possono essere: Paracentriche: se non interessano il centromero Pericentriche: se coinvolgono la zona del centromero

Inversioni

Duplicazioni

Consistono nel raddoppiamento di un pezzo di cromosoma Interessano solitamente porzioni molto limitate

È lo scambio di parti fra cromosomi non omologhi Possono essere: Semplici: quando un pezzo di cromosoma viene spostato su un altro Reciproche: quando 2 cromosomi si scambiano parti

Reciproca

Semplice

Traslocazioni

Viene definito mosaicismo la presenza in un individuo di almeno 2 linee cellulari con diverso assetto cromosomico (per numero o per struttura) I mosaicismi si originano per un difetto della duplicazione di una cellula durante lo sviluppo fetale La gravità del mosaico dipende dal momento in cui è avvenuto l’errore ( gli eventi precoci presentano maggiore gravità)

Mosaicismo

La % di anomalie degli autosomi fra i nati vivi è molto bassa (circa lo 0.1%).Se l’anomalia riguarda i cromosomi di maggiori dimensioni compromette lo sviluppo embrionale ( aborto spontaneo) o genera bambini con gravi malformazioni che non sopravvivono alla nascitaLe monosomie degli autosomi causano sempre la morte dell’individuo, le trisomie, nei nati vivi, riguardano solo pochi cromosomi.Di seguito sono descritte le anomalie a cui corrisponde una precisa sindrome clinica

Patologie degli autosomi

Trisomia del cromosoma 21 (Sindrome di Down)

Descritta da L. Down nel 1866 Dovuta ad una trisomia del cromosoma 21 (trisomia primaria, 95%) originata da una non-disgiunzione La frequenza è di circa 1/700 nati vivi Il fenotipo caratteristico presenta: Anomalie fisiche Ritardo cognitivo Malformazioni cardiache Malformazioni scheletriche Diminuita resistenza agli agenti infettivi

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L’incidenza della trisomia 21 aumenta con l’aumentare dell’età materna (soprattutto per donne con età superiore ai 35 anni) Le numerose anomalie del fenotipo sono da mettere in relazione alla sovra-espressione dei geni localizzati nel cromosoma 21

Trisomia del cromosoma 21 (Sindrome di Down)

Descritta da J.H.Edwards nel 1960 Dovuta ad una trisomia del cromosoma 18 Ha un’incidenza sui nati vivi di 1/6000, l’80% è femmina La maggior parte muore entro la prima settimana di vita, la mortalità entro il primo anno è del 100% Provoca: Malformazioni scheletriche e muscolari Malformazioni cardiache Malformazioni cerebrali

Trisomia del cromosoma 18 (Sindrome di Edwards)

Trisomia del cromosoma 13 (Sindrome di Patau)

Descritta da K. Patau nel 1960 Dovuta a trisomia del cromosoma 13 Ha un’incidenza sui nati vivi di circa 1/10000. Più frequente nelle femmine L’80% degli affetti muore entro il primo anno di vita Provoca: Ritardo mentale Microcefalia Anomalie dell’occhio Polidattilia Palatoschisti Malformazioni cardiache

Le monosomie degli autosomi sono sempre una condizione letaleL’unica compatibile con la sopravvivenza dell’individuo è la monosomia del cromosoma X, nota come sindrome di TurnerNon sono correlate all’età dei genitori e sono tutte dovute ad errori della gametogenesi

Monosomie autosomiche

Delezione sul cromosoma 5 (Sindrome Cri-du-chat)

Dovuta alla perdita di parte del braccio corto del cromosoma 5 L’incidenza è di 1/100000 nascite Provoca: Ritardo mentale Malformazioni di vari organi (ma non cardiache) I bambini presentano nei primi mesi ipoplasia della laringe (da cui il caratteristico pianto simile al miagolio di un gatto) Le malformazioni non gravi garantiscono una sopravvivenza prolungata

Caratterizzata nel 1993Dovuta a perdita di una porzione del braccio lungo del cromosoma 7 contenente circa 20 geni Ha un’incidenza di circa 1/20000 nati Provoca: Ritardo cognitivo e nel linguaggio Stenosi aortica Facies elfica Estrema socievolezza Iperacusia con aumentata memoria uditiva e sensibilità musicale

Microdelezione sul cromosoma 7 (Sindrome di Williams)

Delezione sul cromosoma 15 (Sindrome di Prader-Willi)

Dovuta a microdelezione del braccio lungo del cromosoma 15 di origine paterna (la porzione corrispondente sul cromosoma materno è silenziata) Incidenza di 1/25000 nati vivi Presenta: Ipotonia infantile Disfunzioni dell’ipotalamo Iperfagia Obesità Bassa statura

Traslocazione Robertsoniana (Sindrome di Down)

Il 3,5% degli affetti da Sindrome di Down presenta un cariotipo a 46 cromosomi Questi individui hanno tuttavia un cromosoma anomalo risultato della traslocazione fra il 21 e un cromosoma acrocentrico (spesso il 14) In pratica si hanno 3 copie del cromosoma 21 ma una di queste si è in parte fusa con un altro cromosoma Si parla in questi casi di trisomia secondaria

Le anomalie di cromosomi sessuali sono meno gravi di quelle degli autosomi.Si riconoscono sia monosomie (legate all'X) sia trisomie e quadrisomie spesso legate al cromosoma XLe sindromi più comuni legate agli eterocromosomi sono:Sindrome di TurnerSindrome di KlinefelterSuperfemmineSindrome del doppio Y

Patologie dei cromosomi sessuali

Scoperta nel 1938E' una monosomia del cromosoma X in cui un individuo presenta 45 cromosomi (X0)Ha un'incidenza di 1/2500 femmine nate. Alta incidenza negli aborti spontaneiProvoca:IpogonadismoAmenorrea primariaBassa staturaLinfedema degli artiAssenza dei caratteri sessuali secondariNON provoca ritardo mentale

Sindrome di Turner

Dovuta a un cromosoma X in più nel maschio che presenta quindi cariotipo a 47 cromosomi (XXY)Ha un'incidenza di 1/1000 nati maschi. Il fenotipo è normale e la sindrome non è diagnosticabile clinicamente fino alla pubertàProvoca:IpogonadismoAzospermiaSterilitàMinor sviluppo dei caratteri sessuali secondari

Sindrome di Klinefelter

The myth of the supermale

Dovuta a un cariotipo a 47 cromosomi (XYY) o a 48 cromosomi (XXYY)Ha un'incidenza probabile di 1/1000 nati maschi. Presenta fenotipo assolutamente normale con una statura più alta della media

Sindrome del doppio Y

Gli individui presentano cromosomi X sovrannumerari (XXX, XXXX)Indipendentemente dal numero di cromosomi X presenti uno solo rimane attivo, gli altri vengono silenziati andando a costituire il Corpo di Barr Per questo motivo la sindrome presenta minor gravità, causa:Lieve ritardo mentale Statura superiore alla media

Sindrome dell'X sovrannumerario(superfemmine)

• Il 15% delle gravidanze si arresta in modo spontaneo prima del termine
• E' emerso che circa la metà degli aborti spontaei presenta anomalie in uno qualsiasi dei cromosomi
• La elevata % della trisomia 21 rispetto ad altre trisomie nei nati vivi non è pertanto dovuta ad una maggiore tendenza di questo cromosoma a dare non-disgiunzioni ma al fatto che questa anomalia non sempre arresta lo sviluppo embrionale come fanno le altre
• La % molto bassa delle monosomie negli aborti spontanei è probabilmente dovuta al fatto che le gravidanze si arrestano a stadi molto precoci ( zigote o poco dopo)

CONCLUSIONI

Surfing on DNA

Caccia al gene

CSI scena del crimine

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Analisi di cromosomi metafasici

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Le analisi cromosomiche

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