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Transcript

Le anomalie cromosomiche

Che cosa vedremo?

In questa lezione verranno analizzati gli aspetti clinici delle più comuni anomalie cromosomiche

Principali anomalie cromosomicheOrigini delle anomalieAnomalie numericheAnomalie di strutturaPatologie degli autosomiPatologie degli eterocromosomi

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The myth of the supermale

Dal cariotipo al cariogrammaAre you a cytogeneticist?

Contenuti

1.Cosa sono le anomalie cromosomiche

2.Anomalie numeriche

3.Origine delle anomalie numeriche

4.Delezioni

5.Inversioni

6.Duplicazioni

7.Traslocazioni

8.Mosaicismo

9.Esempi di patologie cromosomiche

10.Trisomie e monosomie

11.Traslocazione Robertsoniana

12.Patologie degli eterocromosomi

13.Sindrome di Turner e di Klinefelter

14.Sindrome del doppio Y

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Patologie cromosomiche?

Lo sviluppo delle tecniche citogenetiche ha permesso l’individuazione di una serie di alterazioni dei cromosomi Le anomalie possono essere di 2 tipi principali: Anomalie numeriche Anomalie di strutturaAnomal di strutturaLe anomalie cromosomiche hanno generalmente come conseguenza patologie di gravità variabile

Ogni assetto cromosomico multiplo dell’assetto aploide (n) è definito euploide L’assetto cromosomico normale nell’uomo è diploide (2n) Gli assetti superiori a 2n sono detti poliploidi: 3n triploide, 4n tetraploide, (ecc.)Nell’uomo già la sola triploidia è incompatibile con la vita

Anomalie numeriche EUPLOIDIA

CARIOTIPO TRIPLOIDE

Si definisce aneuploide ogni assetto cromosomico che non sia multiplo esatto di n I casi più comuni presentano: - un cromosoma in più: trisomia (2n +1) - un cromosoma in meno: monosomia (2n-1)

Anomalie numeriche: ANEUPLOIDIA

Trisomia del cromosoma 18

Monosomia dell'X

Tabella delle più comuni aneuploidie

Origini delle anomalienumeriche

Le triploidie possono originarsi da: Fecondazione di un singolo ovulo da parte di 2 spermatozoi (A) Errori nella meiosi maschile (B) Errori nella meiosi femminile ( mancata espulsione del globulo polare) ( C) Le tetraploidie (4n) si originano da errori nelle prime segmentazioni dello zigote

Sono dovute ad errori nella segregazione (non disgiunzione) di: Coppia di cromosomi omologhi nella I divisione meiotica Coppia di cromatidi fratelli nella II divisione meiotica La non disgiunzione può interessare qualsiasi coppia di cromosomi

Poliploidie

Aneuploidie

Triploidia

Non disgiunzione

Derivano da rotture e successivi riarrangiamenti dei cromosomi ( rottura e riaggancio) Sono osservabili con chiarezza durante l’appaiamento degli omologhi

Anomalie di struttura

Si possono avere: Delezioni Inversioni Traslocazioni Duplicazioni

Delezioni

Sono dovute a perdita di una porzione del cromosoma.Si dividono in:Terminali: se interessano la parte finale del cromosomaInterstiziali: se interessano una zona interna del cromosoma

Inversioni

Consistono nella rottura, rotazione di 180° e successiva risaldatura di una parte del cromosoma.Possono essere:Paracentriche: se non interessano il centromeroPericentriche: se coinvolgono la zona del centromero

Consistono nel raddoppiamento di un pezzo di cromosoma Interessano solitamente porzioni molto limitate

Duplicazioni

Traslocazioni

Semplice

Reciproca

È lo scambio di parti fra cromosomi non omologhi Possono essere: Semplici: quando un pezzo di cromosoma viene spostato su un altro Reciproche: quando 2 cromosomi si scambiano parti

Mosaicismo

Viene definito mosaicismo la presenza in un individuo di almeno 2 linee cellulari con diverso assetto cromosomico (per numero o per struttura) I mosaicismi si originano per un difetto della duplicazione di una cellula durante lo sviluppo fetale La gravità del mosaico dipende dal momento in cui è avvenuto l’errore ( gli eventi precoci presentano maggiore gravità)

Esempi di mosaicismo somatico

Patologie degli autosomi

La % di anomalie degli autosomi fra i nati vivi è molto bassa (circa lo 0.1%).Se l’anomalia riguarda i cromosomi di maggiori dimensioni compromette lo sviluppo embrionale ( aborto spontaneo) o genera bambini con gravi malformazioni che non sopravvivono alla nascitaLe monosomie degli autosomi causano sempre la morte dell’individuo, le trisomie, nei nati vivi, riguardano solo pochi cromosomi.Di seguito sono descritte le anomalie a cui corrisponde una precisa sindrome clinica

Descritta da L. Down nel 1866 Dovuta ad una trisomia del cromosoma 21 (trisomia primaria, 95%) originata da una non-disgiunzione La frequenza è di circa 1/700 nati vivi Il fenotipo caratteristico presenta: Anomalie fisiche Ritardo cognitivo Malformazioni cardiache Malformazioni scheletriche Diminuita resistenza agli agenti infettivi

Trisomia del cromosoma 21 (Sindrome di Down)

Trisomia del cromosoma 21 (Sindrome di Down)

L’incidenza della trisomia 21 aumenta con l’aumentare dell’età materna (soprattutto per donne con età superiore ai 35 anni)Le numerose anomalie del fenotipo sono da mettere in relazione alla sovra-espressione dei geni localizzati nel cromosoma 21

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GENI con ESPRESSIONE ALTERATA nella SINDROME di DOWNSOD: altera il metabolismo dell'ossigeno, determina invecchiamento precoce e demenzaCOL6A1: associato a difetti cardiaciETS6: causa disturbi muscolo-scheletriciCAF1A: può interferire con la sintesi del DNACBS: determina alterazione dei processi metaboliciDYRK: probabilmente correlato alle disabilità cognitiveGART: determina alterazione dei processi di sintesi e di riparazione del DNAIFNAR: coinvolto nella sintesi dell'interferone. Determina alterazioni del funzionamento del sistema immunitario

Trisomia del cromosoma 18 (Sindrome di Edwards)

Descritta da J.H.Edwards nel 1960 Dovuta ad una trisomia del cromosoma 18 Ha un’incidenza sui nati vivi di 1/6000, l’80% è femmina La maggior parte muore entro la prima settimana di vita, la mortalità entro il primo anno è del 100% Provoca: Malformazioni scheletriche e muscolari Malformazioni cardiache Malformazioni cerebrali

Descritta da K. Patau nel 1960 Dovuta a trisomia del cromosoma 13 Ha un’incidenza sui nati vivi di circa 1/10000.Più frequente nelle femmine L’80% degli affetti muore entro il primo anno di vita Provoca: Ritardo mentale Microcefalia Anomalie dell’occhio Polidattilia Palatoschisti Malformazioni cardiache

Trisomia del cromosoma 13 (Sindrome di Patau)

Polidattilia (6 dita)

Monosomie autosomiche

Le monosomie degli autosomi sono sempre una condizione letaleL’unica compatibile con la sopravvivenza dell’individuo è la monosomia del cromosoma X, nota come sindrome di TurnerNon sono correlate all’età dei genitori e sono tutte dovute ad errori della gametogenesi

Dovuta alla perdita di parte del braccio corto del cromosoma 5 L’incidenza è di 1/100000 nascite Provoca: Ritardo mentale Malformazioni di vari organi (ma non cardiache) I bambini presentano nei primi mesi ipoplasia della laringe (da cui il caratteristico pianto simile al miagolio di un gatto) Le malformazioni non gravi garantiscono una sopravvivenza prolungata

Delezione sul cromosoma 5 (Sindrome Cri-du-chat)

Microdelezione sul cromosoma 7 (Sindrome di Williams)

Caratterizzata nel 1993Dovuta a perdita di una porzione del braccio lungo del cromosoma 7 contenente circa 20 geni Ha un’incidenza di circa 1/20000 nati Provoca:Ritardo cognitivo e nel linguaggio Stenosi aorticaFacies elficaEstrema socievolezzaIperacusia con aumentata memoria uditiva e sensibilità musicale

Dovuta a microdelezione del braccio lungo del cromosoma 15 di origine paterna (la porzione corrispondente sul cromosoma materno è silenziata) Incidenza di 1/25000 nati vivi Presenta: Ipotonia infantile Disfunzioni dell’ipotalamo Iperfagia Obesità Bassa statura

Delezione sul cromosoma 15 (Sindrome di Prader-Willi)

Il 3,5% degli affetti da Sindrome di Down presenta un cariotipo a 46 cromosomi Questi individui hanno tuttavia un cromosoma anomalo risultato della traslocazione fra il 21 e un cromosoma acrocentrico (spesso il 14) In pratica si hanno 3 copie del cromosoma 21 ma una di queste si è in parte fusa con un altro cromosoma Si parla in questi casi di trisomia secondaria

Traslocazione Robertsoniana (Sindrome di Down)

Patologie dei cromosomi sessuali

Le anomalie di cromosomi sessuali sono meno gravi di quelle degli autosomi.Si riconoscono sia monosomie (legate all'X) sia trisomie e quadrisomie spesso legate al cromosoma XLe sindromi più comuni legate agli eterocromosomi sono:Sindrome di TurnerSindrome di KlinefelterSuperfemmineSindrome del doppio Y

Sindrome di Turner

Scoperta nel 1938E' una monosomia del cromosoma X in cui un individuo presenta 45 cromosomi (X0)Ha un'incidenza di 1/2500 femmine nate. Alta incidenza negli aborti spontaneiProvoca:IpogonadismoAmenorrea primariaBassa staturaLinfedema degli artiAssenza dei caratteri sessuali secondariNON provoca ritardo mentale

Melissa Marlowe Ginnasta olimpica statunitense

Sindrome di Klinefelter

Dovuta a un cromosoma X in più nel maschio che presenta quindi cariotipo a 47 cromosomi (XXY)Ha un'incidenza di 1/1000 nati maschi.Il fenotipo è normale e la sindrome non è diagnosticabile clinicamente fino alla pubertàProvoca:IpogonadismoAzospermiaSterilitàMinor sviluppo dei caratteri sessuali secondari

Sindrome di Klinefelter

Sindrome del doppio Y

Dovuta a un cariotipo a47 cromosomi (XYY) o a 48 cromosomi (XXYY)Ha un'incidenza probabile di 1/1000 nati maschi.Presenta fenotipo assolutamente normale con una statura più alta della media

The myth of the supermale

Sindrome dell'X sovrannumerario(superfemmine)

Gli individui presentanocromosomi X sovrannumerari (XXX, XXXX)Indipendentemente dal numero di cromosomi X presenti uno solo rimane attivo, gli altri vengono silenziati andando a costituire il Corpo di BarrPer questo motivo la sindrome presenta minor gravità, causa:Lieve ritardo mentaleStatura superiore alla media

CONCLUSIONI

Il 15% delle gravidanze si arresta in modo spontaneo prima del termineE' emerso che circa la metà degli aborti spontaei presenta anomalie in uno qualsiasi dei cromosomiLa elevata % della trisomia 21 rispetto ad altre trisomie nei nati vivi non è pertanto dovuta ad una maggiore tendenza di questo cromosoma a dare non-disgiunzioni ma al fatto che questa anomalia non sempre arresta lo sviluppo embrionale come fanno le altreLa % molto bassa delle monosomie negli aborti spontanei è probabilmente dovuta al fatto che le gravidanze si arrestano a stadi molto precoci ( zigote o poco dopo)

Le analisi cromosomiche

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Analisi di cromosomi metafasici

Le anomalie cromosomiche

CSI scena del crimine

6

3

5

4

2

1

Cacciaal gene

Surfing on DNA

Buon lavoro!