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Mucoviscidose

Transcript

La mucoviscidose

La mucoviscidose est une des maladies génétiques graves les plus fréquentes en France et dans les pays occidentaux.
Elle touche surtout les fonctions digestives et respiratoires.
Ses symptômes invalidants et les complications infectieuses et fonctionnelles qui en découlent impactent la vie des patients. Heureusement, les espoirs thérapeutiques se multiplient.

La cause

Que signifie le mot Mucoviscidose ?
Le mot Mucoviscidose est composé de 3 mots, mucus, visqueux et "ose".
- Mucus veux dire glaire.
- Visqueux (visci) veux dire gluant, collant.
- "ose" renvoie à une maladie.

Les termes "Cystic Fibrosis" ou l'abréviation CF sont utilisés dans les pays anglo-saxons.

Qu'est ce que la mucoviscidose ?

La Mucoviscidose n'est pas contagieuse mais génétique qui touche aussi bien les garçons que les filles. En France 1 enfant sur 3600 naît atteint de cette maladie. Si la cause de la maladie n'est pas encore connue avec précision, on sait cependant qu'il s'agit d'une maladie héréditaire due à une anomalie génétique du chromosome 7.

900 mutations différentes du gène cftr ont été décrites. La mucoviscidose est une maladie multiallélique.



L'origine

L'origine

Une étude situe l'origine de la maladie aux confins de la Turquie et de l'Irak. La maladie serait apparut il y a 5000 ans environ. Au cours des siècles, la mucoviscidose se serait étendue à l'Ouest puis à toute l'Europe, l'Amérique du Nord, l'Australie.
En France, la maladie est mentionnée dans la littérature et l'on retrouve dès le XVII siècle des récits relatant l'histoire d'enfants au "Baiser Salé".
La Bretagne est la région la plus touchée, l'origine de l'extension de la maladie est les mariages pratiqués entre consanguins autrefois dans nos campagnes.

Les premières descriptions apparaissent en 1936 sous la plume du professeur FANCONI ensuite c'est en 1953 que le professeur DI SANT AGNESE propose un diagnostic spécifique le test de la sueur.
Découverte du gène e
n 1989, au Canada, l'équipe du Docteur Tsui identifie pour la première fois le gène responsable de la mucoviscidose.

Arbre généalogique - Questions-

Les symptômes

Les symptômes

Des la naissance, la maladie peut se traduire par des formes très diverses (chaque patient atteint de cette maladie ont un état santé différent). Tous les patients atteints de mucoviscidose connaissent une ou plusieurs des difficultés.
- Dès les premiers mois de la vie le diagnostic se pose (94% des cas sont diagnostiqués avant 2 ans) fréquemment devant une diarrhée chronique traduisant l'absence d'activité du suc pancréatique (trypsine, lipase...).
- Les selles sont volumineuses, abondantes, grasses et d'odeur fétide. Cette diarrhée chronique est entrecoupée d'épisodes aigus de déshydratation et retentit sur la croissance de l'enfant.
- La viscosité des sécrétions pulmonaires provoque des troubles respiratoires qui prennent toute leur importance lorsqu'ils sont associés aux perturbations digestives.
- Les infections pulmonaires se succèdent et une toux, spontanée, grasse, productive, incessante, épuisante, gênant l'alimentation et le sommeil fait évoquer un moment la coqueluche.
- Des infections au niveau des sinus sont fréquemment retrouvées.
- Une respiration rapide chez le petit enfant est souvent remarquée par les parents. Une difficulté à respirer au cours des repas et à l'effort, un hippocratisme digital (ongles élargis et recourbés en griffe), une déformation thoracique sont parfois notés.
Un des symptômes les plus fiables, est la découverte à l'auscultation d'une zone de râles crépitants, secs, surprenante chez un enfant sans fièvre et retrouvée à des examens successifs.



Le dépistage

Phénotype - génotype

Traitements

Analyses
Rastop-Anagène

TRAVAIL A RENDRE

Espoirs

Etude familiale

Document 1 : arbre généalogique d’une famille présentant des cas de mucoviscidose


1- Déterminer le mode de transmission de la mucoviscidose (autosomale/gonosomale, dominante/récessive) et le risque pour les couples I1 et I2, II4 et II5 d’avoir un enfant malade.

2- La femme II2 rencontre un homme non atteint par la maladie. Sachant que la probabilité d’être

hétérozygote dans la population est de 1/20 , Déterminer la probabilité pour que les deux parents de ce couple soient porteurs sains et qu’ils aient un enfant malade.


Document 2 : les microsatellites
Les microsatellites sont de courtes séquences d’ADN contenant un doublet ou un triplet de nucléotides répété de nombreuses fois, (exemple TATATA ... pour l'un des brins). Ces séquences sont variables d’un individu à l'autre et d'un chromosome à l'autre. Une séquence de microsatellite est caractérisée par sa longueur (nombre de répétitions).


Document 3 : diagnostic prénatal
Un microsatellite a été repéré sur le chromosome 7. Après avoir été isolé chez des membres de la famille présentés dans le document 1, il a été amplifié et identifié grâce à sa longueur. Les résultats après électrophorèse sont donnés:




3- A partir des documents 2 et 3 montrez que le diagnostic prénatal permet d'apporter une réponse plus précise concernant le phénotype et le génotype de III-3.






Le dépistage

- Le test sanguin TIR (dosage de la Trypsine-Immuno-Réactive) représente actuellement le meilleur test pour cette maladie.

Lors de ce test effectué à la maternité, on recueille une goutte de sang prélevée dans le talon du nouveau-né. Ce test TIR est certes un instrument de diagnostic important, mais n'est pas fiable à 100%. Parfois, des enfants atteints de mucoviscidose échappent au dépistage ou encore le test se révèle positif chez des enfants qui n'ont pas la mucoviscidose. Lorsque la maladie est suspectée, le test TIR est souvent renouvelé. Si le test est positif, le résultat doit être confirmé par le test de la sueur.

- Le test de la sueur : permet de mesurer le taux des ions Cl- (chlorure) présent dans la sueur.
Chez les patients atteints de mucoviscidose, la concentration en sel est de 2 à 5 fois supérieure à la normale. Il s'agit du test le plus fiable actuellement.

- Le test du méconium : Il y a encore quelques années, le test du méconium était souvent utilisé pour le screening de la mucoviscidose. Celui-ci permet de dépister la présence de protéines dans le méconium ou les premières selles du bébé. Un des principaux défauts de ce test est son manque de fiabilité !

- L'analyse génétique : Lorsque le test de la sueur est positif ou qu'un cas de mucoviscidose apparaît dans une famille, on peut procéder à une analyse génétique. L'examen d'ADN se base sur une analyse sanguine. Même si les résultats sont très fiables, on ne recourt au test ADN que de manière limitée. En effet, lors d'un test ADN de routine, on ne dépiste qu'une dizaine de mutations différentes. Celles-ci regroupent néanmoins 85% des cas de mucoviscidose en France. Ce test peut être effectué par le médecin traitant ou dans un centre spécialisé en génétique et hérédité humaine.

Pour Lutter contre les différents symptômes de la maladie, il faut s'astreindre à pratiquer plusieurs actes médicaux et traitements :


A) La Kinésithérapie au nombre de deux ou trois par jour selon l'état du patient.

Durant ces séances le kinésithérapeute va presser l’abdomen le plus longtemps possible afin de remonter les sécrétions jusqu'à la trachée afin que le patient crache (les sécrétions) dans un pot.
La kinésithérapie dure environ 20 à 30 min voir plus si le patient est chargé en sécrétion, l'acte en lui-même ne parait rien mais c'est très fatiguant pour peu que les sécrétions soient plus épaisses que d'habitude ou mettent du temps a remonter alors la kiné peux durer plus longtemps.

B) Les aérosols
C'est une aide à la kinésithérapie : le produit se transforme en fumette que l'on inhale grâce à un compresseur d'air. Cet acte se fait quotidiennement pendant 4 jours, puis une pause d'une semaine est nécessaire pour éviter les hémoptysies pulmonaires (craché du sang) due a l'irritation des bronches. Le point fort de l'aérosol c'est qu'il liquéfie les secrétions donc cela facilite le dégagement.

C) Le Traitement pancréatique, vitaminique et gastrique
- Le traitement pancréatique :
Le patient ne peut pas digérer les graisses, on le traite avec des extraits pancréatiques de porc. Ce sont des gélules qui aident le pancréas a digérer les graisses. Il faut en prendre avant chaque repas (matin midi et soir) et dès que l'on mange quelque chose de gras.
- Les vitamines :
Cette maladie crée des carences en vitamines donc il faut prendre des vitamines tous les matins
- Les problèmes gastriques : lors des remontées violentes d'acide, un médicament pour empêcher le reflux d'acide et soulager cette douleur, est administrée.

D) Les antibiotiques par voie orale lors des infections pulmonaires
Le médecin prescrit des antibiotiques par voie orale pour essayer de freiner au mieux l'infection pulmonaire.
Celle-ci se manifeste par de la grosse fatigue, de la température et surtout l'encombrement des bronches (crachats très épais, vert olive) à un tel point que l'on entend des craquements lors de la respiration.
Le traitement ne restant efficace qu'une semaine ou deux la seule solution c'est : la cure d'antibiotique.

E) Les cures d'antibiotiques par voie intraveineuse
Elles sont faites à intervalle régulier d'une cure tous les 2 à 3 mois d'une durée de 2 à 3 semaines suivant l'état de santé du patient. Mais comme chaque patient atteint de cette maladie, on un état de santé différent il se peut qu'il n'y ait pas besoin de plus d'une cure par an. Il y a deux solutions : soit les cures se font à l'hôpital soit à domicile.


Thérapie génique

Qu’est-ce que la thérapie génique dans le domaine de la mucoviscidose ?
La thérapie génique consiste à introduire une copie saine du gène cftr dans les cellules d’un patient.
Comment fait-on ?
Il s’agit en premier lieu d’acheminer le gène sain vers les cellules cibles. Dans le cas de la mucoviscidose, les cellules ciblées sont celles des voies respiratoires. Le gène sain est donc transporté jusqu’aux cellules respiratoires par des transporteurs appelés des vecteurs. Les vecteurs développés de nos jours sont des vecteurs synthétiques. Ce sont des molécules totalement artificielles capables de lier du matériel génétique de taille variable. Elles ne présentent pas de risque infectieux (contrairement aux vecteurs viraux initialement utilisés) et n’entraînent qu’une faible réaction de l’organisme.

Où en sont les essais cliniques à ce sujet ?
En 2012, le plus important essai clinique de thérapie génique en mucoviscidose a été lancé par le Consortium britannique de thérapie génique en mucoviscidose. Il a mobilisé 136 patients qui ont reçu la thérapie, par inhalation, une fois par mois pendant un an. Les résultats ont malheureusement été modestes. Une deuxième étude est en cours dans le but de développer une approche de « seconde génération ».

Thérapie cellulaire
La thérapie cellulaire consisterait à reconstituer la partie de l’épithélium respiratoire endommagée par la maladie. Il s’agirait, principalement, d’implanter des cellules épithéliales saines dans le système respiratoire des patients.
Cette opportunité thérapeutique est prometteuse mais son application reste encore très lointaine. Son développement dépendra des progrès réalisés concernant la connaissance, notamment, des cellules souches.

Thérapie de la protéine
Les différents types de molécules
A l’instar de ce qu’est la thérapie génique pour le gène, la thérapie de la protéine vise à rétablir une activité de la protéine CFTR, au niveau de l’épithélium. La recherche a, en effet, permis la découverte récente de molécules susceptibles de restaurer ou de stimuler la fonction de la protéine CFTR.
Deux principaux types de molécules sont identifiés.
• Les correcteurs sont des molécules capables de corriger les anomalies de la protéine CFTR et de la rendre ainsi disponible au niveau de l’épithélium.
• Dans d’autres cas, la protéine CFTR est bien présente au niveau de l’épithélium mais cette protéine ne montre qu’une activité résiduelle. Les potentiateurs sont des molécules qui stimulent cette activité résiduelle.

Les recherches menées
Deux voies de recherche sont actuellement développées dans le but d’identifier des correcteurs et des potentiateurs.
• La première, appelée criblage à haut débit, consiste à tester l’effet de milliers de molécules sur l’activité de la protéine CFTR. Une fois ces molécules identifiées, la pertinence des résultats est analysée par des approches biologiques complémentaires.
• La seconde stratégie mise en place est l’étude in silico de la structure tridimentionnelle de la protéine CFTR, qui vise à concevoir, par des moyens informatiques, des molécules capables d’agir spécifiquement sur le défaut de la protéine CFTR.
Les recherches menées dans ce secteur ont permis d’identifier des éléments importants au niveau de la structure de la protéine CFTR, ainsi que leurs anomalies dans le cadre de la mucoviscidose.

Est-ce que cela fonctionne ?
Certaines molécules candidates ont déjà été testées avec succès. Ainsi, les premiers essais cliniques testant des molécules découvertes par criblage à haut débit et ayant montré un effet correcteur ou potentiateur sur la fonction de CFTR ont été lancés depuis 2006.
Un premier médicament, le Kalydeco - un potentiateur- a pu être mis au point pour les patients porteurs de la mutation G551D. Il est disponible en France depuis 2012.



Utiliser des modèles et outils de gestion de l’information : Rastop & Anagène

Objectif: Visualiser le phénotype moléculaire,et déterminer la séquence protéique et comparer les séquences nucléotidiques.

- Ouvrir simultanément, dans Rastop, les fichiers 1ckx_sain.pdb (canal chlore normal) et 1ckw_muté.pdb (canal chlore d’un patient malade).

Colorer les acides aminés. Atomes --> colorer --> formes

Atomes --> étiquette --> résidus

Déterminer la séquence protéique de la protéine normale et de la protéine non fonctionnelle. Formuler une hypothèse pour expliquer les différences observées.


- Ouvrir dans Anagène le fichier CFTR-edi

Utiliser les fonctions du logiciel pour comparer l’allèle normal et muté,

Identifier les conséquences sur le phénotype moléculaire et vérifier ainsi votre hypothèse.

- Faire un compte rendu de vos analyses en effectuant des captures d'écran (photos et séquences)




1 - Rendre l'exercice rédigé : Arbre généalogique

2 - Rendre un compte rendu de votre étude RASTOP- Anagène (faire des captures d'écran)

3 - Résumer les documents et vos analyses sous forme d'une carte mentale

Critères de réussite:

- présentation: originalité, esthétique générale ...

- contenu: carte complète (Phénotypes aux différentes échelles, génotypes...) et logique